Le syndrome d’Alagille est une maladie génétique qui affecte le foie, le cœur et d’autres parties du corps. Elle se caractérise par une diminution du nombre de voies biliaires dans le foie, ce qui entraîne une accumulation de bile et des dommages au foie. La maladie peut également causer des problèmes cardiaques, notamment des malformations cardiaques et des déformations faciales.
Une nouvelle étude de Sanford Burnham Prebys a découvert un médicament qui peut stimuler la régénération du foie chez les patients atteints du syndrome d’Alagille.
Pour la première fois, les recherches du professeur adjoint Duc Dong, Ph.D. a révélé que les effets nocifs du syndrome d’Alagille, une maladie génétique incurable, peuvent être inversés avec un seul médicament. Résultats publiés dans Actes de l’Académie nationale des sciencesIl a le potentiel de révolutionner les approches de traitement de cette maladie rare et pourrait également faire la lumière sur des maladies plus répandues.
« Le syndrome d’Alagille est largement considéré comme une maladie incurable, mais nous pensons que nous sommes sur le point de changer cela », a déclaré Dong, qui est également doyen associé à la Sanford Burnham Prebys Graduate School. « Nous visons à développer ce médicament dans des essais cliniques, et nos résultats montrent son efficacité pour la première fois. »
Duc Dong, Ph.D. Crédit : Sanford Burnham Prebys
Plus de 4 000 enfants naissent chaque année avec le syndrome d’Alagille, qui est causé par une mutation qui empêche la formation et le renouvellement des voies biliaires dans le foie. Les enfants atteints du syndrome d’Alagille ont souvent besoin d’une greffe de foie, mais les foies de donneurs sont limités et tous les enfants atteints du syndrome d’Alagille ne sont pas éligibles. Sans greffe, la maladie a un taux de mortalité de 75 % à la fin de l’adolescence.
« Duke et son équipe continuent de mener des recherches passionnantes sur le syndrome d’Alagille, et ces découvertes offrent certainement de l’espoir aux familles vivant avec ce trouble complexe et très complexe », a déclaré Roberta Smith, CNMT, présidente de l’Alagille Syndrome Alliance. « Nous soutenons depuis longtemps le travail de Duke et nous le connaissons comme un scientifique passionné et dévoué qui se passionne pour faire avancer l’aiguille d’un pas vers un remède. »
Leur nouveau médicament, appelé NoRA1, active la voie Notch, un système de signalisation de cellule à cellule présent chez presque tous les animaux. La signalisation Notch aide à réguler les processus biologiques de base et joue un rôle dans plusieurs maladies en plus du syndrome d’Alagille. Chez les enfants atteints du syndrome d’Alagille, la mutation génétique entraîne une diminution de la signalisation Notch, ce qui entraîne une altération de la croissance et de la régénération des canaux hépatiques.
Les chercheurs ont découvert que chez les animaux présentant des mutations dans le même gène atteint du syndrome d’Alagille, NoRA1 augmente la signalisation Notch et stimule la régénération et la repopulation des cellules des canaux dans le foie, ce qui inverse les dommages au foie et augmente la survie.
« Le foie est bien connu pour sa grande capacité de régénération, mais cela ne se produit pas chez la plupart des enfants atteints du syndrome d’Alagille en raison d’une altération de la signalisation Notch », explique le premier auteur Chengjian Zhao, chercheur postdoctoral au laboratoire de Dong. « Nos recherches indiquent que l’introduction de la voie Notch dans un médicament pourrait suffire à restaurer le potentiel de régénération naturel du foie. »
Les chercheurs testent actuellement le médicament sur un mini-foie cultivé en laboratoire à l’aide de cellules souches dérivées de celles de patients Alagille.
« Au lieu de forcer les cellules à faire quelque chose d’extraordinaire, nous encourageons simplement un processus de régénération naturelle à se produire, donc je suis optimiste que ce sera un traitement efficace pour le syndrome d’Alagille », ajoute Dong.
Dong prend également des mesures pour former une startup afin de pousser ce médicament dans les essais cliniques. La nouvelle société se concentrera dans un premier temps sur le syndrome d’Alagille, mais prévoit également de développer ce médicament pour d’autres maladies plus courantes, dont certains types de cancer.
Référence : « Échec régénératif des cholangiocytes intrahépatiques dans le syndrome d’Alagille sauvé par une signalisation élevée Jagged/Notch/Sox9 » par Chengjian Zhao, Jonathan Matalonga, Joseph J. Lancman, Lu Liu, Chaoxin Xiao, Shiv Kumar, Keith P. Gates, Jiaye He, Alyssa Graves, Jan Huiskin, Mizuki Azuma, Jinghao Lu, Zhong Chen, Bi Sen Ding, B. Duc Si Dong 5 décembre 2022, disponible ici. Actes de l’Académie nationale des sciences.
DOI : 10.1073/pnas.2201097119
L’étude a été financée par la Fondation W.M. Keck, les National Institutes of Health et Larry L.
